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史上销售额超500亿美元的20个药，每一个都能让你富可敌国
来源:药事纵横
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作者:派金生物
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发布时间: 2018-04-14
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序言
20世纪90年代，是创新药飞速发展的黄金时代，很多重磅产品在那个年代诞生，很多制药巨头也在那个年代形成。笔者基于兴趣爱好统计了全球药品销售额，并建立了药事纵横数据库。通过数据对比和筛选，得出20个累积销售额超过500亿美元的超级重磅炸弹。然而本文并非是要盘点这些超级重磅炸弹，笔者的目的是要通过这些重磅炸弹反向研究各大制药巨头的发家历程和运作模式，本文为观点性文章，仅供参考。
1.立普妥（阿托伐他汀），累积销售额1523亿美元
上世纪70年代日本学者培养红曲霉获得洛伐他汀从而开启了HMG-CoA还原酶抑制剂的篇章，因为降脂效果优越，不良反应小，他汀类迅速成为研究的热门。FDA自1987年批准洛伐他汀之后，相继又批准了辛伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀，而阿托伐他汀已经是FDA批准的第五个HMG-CoA还原酶抑制剂。立普妥于1996年12月获批，1997年初上市，2006年达销售峰值，为138.3亿美元。截止目前，立普妥已经为辉瑞累积创下1523亿美元的营收。
1.立普妥（阿托伐他汀），累积销售额1523亿美元
上世纪70年代日本学者培养红曲霉获得洛伐他汀从而开启了HMG-CoA还原酶抑制剂的篇章，因为降脂效果优越，不良反应小，他汀类迅速成为研究的热门。FDA自1987年批准洛伐他汀之后，相继又批准了辛伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀，而阿托伐他汀已经是FDA批准的第五个HMG-CoA还原酶抑制剂。立普妥于1996年12月获批，1997年初上市，2006年达销售峰值，为138.3亿美元。截止目前，立普妥已经为辉瑞累积创下1523亿美元的营收。
阿托伐他汀为辉瑞带来的营收还不止是单方的立普妥，复方的Caduet也为辉瑞带来40亿美元的销售额。遥想立普妥上市前的辉瑞，尽管有络活喜和硝苯地平控释片等重磅品种，但总销售额也就100亿美元左右。直到2000年，辉瑞吃掉华纳-兰伯特后的药品总销售额也只有225亿美元，没有立普妥，辉瑞就不一定能吃掉法玛西亚和惠氏成为当今第一大药企，因此立普妥的药王地位当之无愧。
2.修美乐（阿达木单抗），累积销售额1159亿美元
修美乐是一个TNF抑制剂，最早由BASF pharma开发，是一个全人源化的单克隆抗体。阿达木单抗的研发历程可追溯到1993年，2003年开始在美国上市。在随后的几年里，阿达木单抗相继获批用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、银屑病等免疫性疾病，因为疗效好，不良反应小，阿达木单抗迅速引爆了免疫性疾病的治疗需求，并且成为多个治疗领域的金标准。阿达木单抗是一个奇葩，也是一个全能型选手，是一个可遇而不可求的药王。
2.修美乐（阿达木单抗），累积销售额1159亿美元
修美乐是一个TNF抑制剂，最早由BASF pharma开发，是一个全人源化的单克隆抗体。阿达木单抗的研发历程可追溯到1993年，2003年开始在美国上市。在随后的几年里，阿达木单抗相继获批用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、银屑病等免疫性疾病，因为疗效好，不良反应小，阿达木单抗迅速引爆了免疫性疾病的治疗需求，并且成为多个治疗领域的金标准。阿达木单抗是一个奇葩，也是一个全能型选手，是一个可遇而不可求的药王。
尽管立普妥已经创造了神话，但立普妥的神话很快就要被修美乐打破。预计再过2年时间，修美乐将取代立普妥成为新一代的药王。修美乐从2003年上市至今的累积销售额已经达到1159亿美元，而且很多分析师预测阿达木单抗的销售额尚未达到峰值，后期还将进一步增加。如果分析师的预测正确，修美乐的累积销售额可能接近或达到2000亿美元。
3.类克（英夫利昔单抗），累积销售额1051亿美元
英夫利昔单抗于1998年获得FDA批准用于多种免疫性疾病治疗，其靶点与阿达木单抗相同，适应症也几乎相同，但英夫利昔单抗是一种嵌合型抗体，相对阿达木单抗而言，免疫原性更强，而且需要静脉注射。英夫利昔单抗最早由Centocor开发，1999年强生收购Centocor将英夫利昔单抗收入囊中。除了强生，其他两家合作开发公司为先灵葆雅和第一三共，三家公司分别在全球不同地区销售。
因为免疫性疾病具有非常大的治疗需求，因此类克也是最吸金的产品之一。1999年类克在美国开卖，2017年全球总销售额仍有82亿美元，尽管该产品销售额已经出现了下滑，但累积销售额仍有望达到1500亿美元。强生是类克最大的收益者，15年前强生制药部门的总销售额172亿美元，而2017年已经达到362亿美元，而类克是主要的拉动因素。尽管英夫利昔单抗与阿达木单抗有“既生瑜，何生亮”态势，但强生还是将类克的市场效应做到最大化，其后的市场推广策略值得后人学习。
4.舒利迭（氟替卡松/沙美特罗），累积销售额1002亿美元
舒利迭是一种糖皮质激素氟替卡松与长效β受体激动剂沙美特罗的复方制剂，是吸入剂中市场最大的一类治疗组合。舒利迭于1999年开始销售，2013年达峰值，为82.4亿美元。全球有3.3亿哮喘患者和3.2亿COPD患者，因为这两种疾病都需要长期用药，而且舒利迭是疾病控制最理想的产品之一。尽管舒利迭的销售额已过峰值，但从当前的市场表现来看，累积销售额触及1200亿美元的潜力依然存在。
3.类克（英夫利昔单抗），累积销售额1051亿美元
英夫利昔单抗于1998年获得FDA批准用于多种免疫性疾病治疗，其靶点与阿达木单抗相同，适应症也几乎相同，但英夫利昔单抗是一种嵌合型抗体，相对阿达木单抗而言，免疫原性更强，而且需要静脉注射。英夫利昔单抗最早由Centocor开发，1999年强生收购Centocor将英夫利昔单抗收入囊中。除了强生，其他两家合作开发公司为先灵葆雅和第一三共，三家公司分别在全球不同地区销售。
因为免疫性疾病具有非常大的治疗需求，因此类克也是最吸金的产品之一。1999年类克在美国开卖，2017年全球总销售额仍有82亿美元，尽管该产品销售额已经出现了下滑，但累积销售额仍有望达到1500亿美元。强生是类克最大的收益者，15年前强生制药部门的总销售额172亿美元，而2017年已经达到362亿美元，而类克是主要的拉动因素。尽管英夫利昔单抗与阿达木单抗有“既生瑜，何生亮”态势，但强生还是将类克的市场效应做到最大化，其后的市场推广策略值得后人学习。
4.舒利迭（氟替卡松/沙美特罗），累积销售额1002亿美元
舒利迭是一种糖皮质激素氟替卡松与长效β受体激动剂沙美特罗的复方制剂，是吸入剂中市场最大的一类治疗组合。舒利迭于1999年开始销售，2013年达峰值，为82.4亿美元。全球有3.3亿哮喘患者和3.2亿COPD患者，因为这两种疾病都需要长期用药，而且舒利迭是疾病控制最理想的产品之一。尽管舒利迭的销售额已过峰值，但从当前的市场表现来看，累积销售额触及1200亿美元的潜力依然存在。
与辉瑞不同的是，GSK是传统制药巨头，拥有健全的研发团队，成功上市的新药数量至今还是世界第一。早在1996年，GSK的销售额就已经达到150亿英镑，按照当年的平均汇率换算，约合240亿美元，实力超过当年的默沙东，但遗憾的是GSK并没有抓住时代的东风，尽管舒利迭为GSK带来1000亿美元的营收，GSK在制药的世界里并未掀起更大的波澜。
GSK90年代销售额变化（GSK年报，2000年）
5.波立维（氯吡格雷），累积销售额890亿美元
氯吡格雷是一种ADP受体抑制剂，于1999年在美国上市，因具有非常优良的抗血栓作用，而且出血风险较低，上市以来，极受心脑科医师的欢迎，相继被写进多个国家的治疗指南。波立维于2008年达到销售额峰值，为98.4亿美元，截止目前，波立维已经为赛诺菲带来890亿美元的销售收入。其实赛诺菲也是制药界的暴发户之一，1998年赛诺菲的销售额只有40亿欧元，2001上涨到65亿欧元，其中驱动因素就是波立维，波立维销售额的高速增长为赛诺菲收购安万特打下了强有力的基础。
氯吡格雷是一种ADP受体抑制剂，于1999年在美国上市，因具有非常优良的抗血栓作用，而且出血风险较低，上市以来，极受心脑科医师的欢迎，相继被写进多个国家的治疗指南。波立维于2008年达到销售额峰值，为98.4亿美元，截止目前，波立维已经为赛诺菲带来890亿美元的销售收入。其实赛诺菲也是制药界的暴发户之一，1998年赛诺菲的销售额只有40亿欧元，2001上涨到65亿欧元，其中驱动因素就是波立维，波立维销售额的高速增长为赛诺菲收购安万特打下了强有力的基础。
波立维是为数不多的在中国也畅销的超级重磅炸弹之一，尽管专利已经到期，但该产品在中国却非常受欢迎，销售额仍高速增长。2017年波立维在中国区的达8.56亿美元，同比增长8000万美元。
赛诺菲90年代的销售变化（赛诺菲年报，1999年）
6.美罗华（利妥昔单抗），累积销售额888亿美元
美罗华是首个治疗癌症的单克隆抗体，靶点为CD20，是一种嵌合型IgG1抗体，利妥昔单抗最早由Idec pharma开发，1996年该公司与基因泰克签署合作协议共同开发该产品，1997年FDA批准利妥昔单抗用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、Wegener氏肉芽肿和显微镜多血管炎治疗。利妥昔单抗的销售额约六分之五来自肿瘤，六分之一来自免疫，销售额峰值发生在2014年，为75.5亿美元。截止目前利妥昔单抗的累积销售额已达888亿美元（2002年以后只统计罗氏），尽管核心专利即将在2018年到期，但在未来3年内，利妥昔单抗的总销售额有望保持在50亿美元以上，累积销售额超过1000亿美元只是时间的事。
美罗华是首个治疗癌症的单克隆抗体，靶点为CD20，是一种嵌合型IgG1抗体，利妥昔单抗最早由Idec pharma开发，1996年该公司与基因泰克签署合作协议共同开发该产品，1997年FDA批准利妥昔单抗用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、Wegener氏肉芽肿和显微镜多血管炎治疗。利妥昔单抗的销售额约六分之五来自肿瘤，六分之一来自免疫，销售额峰值发生在2014年，为75.5亿美元。截止目前利妥昔单抗的累积销售额已达888亿美元（2002年以后只统计罗氏），尽管核心专利即将在2018年到期，但在未来3年内，利妥昔单抗的总销售额有望保持在50亿美元以上，累积销售额超过1000亿美元只是时间的事。
罗氏是最早押注单抗的制药巨头之一。在90年代初，第一代单抗因免疫原性太强而被迫退市，给单抗行业造成巨大的打击，但罗氏毅然选择支持基因泰克坚持从事单抗药物的开发。在90年代，罗氏的药品销售额不足100亿美元，面对烧钱的单抗几乎就是一种豪赌。但事实证明罗氏的豪赌并没有赌错，进入21世纪以后，罗氏旗下的几个单抗药物和其他生物制品开始渐渐斩头露角，2003年罗氏的药品销售额达到210亿瑞士法郎，约合156亿美元。随着美罗华、赫赛汀和阿瓦斯汀的畅销，罗氏在制药巨头里的地位逐步上升，市值一度超过辉瑞，紧逼强生。而归根结底，罗氏的成功源于对制药行业发展方向的清晰认识。
罗氏90年代的销售额变化（罗氏年报，2003）
7.恩利（依那西普），累积销售额884亿美元
依那西普是一种重组TNFα受体融合蛋白，尽管很多人把它归为单抗，但笔者认为它与单抗有本质的区别。或许它融合了抗体的Fc片段，但不具备抗体的抗原识别能力。依那西普于1998年获得FDA批准上市，适应症为类风湿性关节炎、斑块银屑病、银屑病关节炎、强制性脊柱炎、幼年特发性关节炎。依那西普是2017年最畅销的药物之一，安进、辉瑞和武田三家公司的共同销售达82亿美元。截止目前，恩利的累计销售额已达884亿美元，尽管biosimilar已经获得批准，但累计销售额超过1000亿美元是必然的事，只是时间的问题。
依那西普是一种重组TNFα受体融合蛋白，尽管很多人把它归为单抗，但笔者认为它与单抗有本质的区别。或许它融合了抗体的Fc片段，但不具备抗体的抗原识别能力。依那西普于1998年获得FDA批准上市，适应症为类风湿性关节炎、斑块银屑病、银屑病关节炎、强制性脊柱炎、幼年特发性关节炎。依那西普是2017年最畅销的药物之一，安进、辉瑞和武田三家公司的共同销售达82亿美元。截止目前，恩利的累计销售额已达884亿美元，尽管biosimilar已经获得批准，但累计销售额超过1000亿美元是必然的事，只是时间的问题。
依那西普和非格司亭/PEG-非格司亭的成功让安进收割了近1500亿美元的销售收入，一度让安进销售额排名逼近前十，成为美国四大生物基因公司的领头羊。经过多年横向发展，安进已经形成完整的产品线，逐步降低对单个产品的销售额依赖，抵抗风险的能力逐步增强。相比之下，新基、百健艾迪的这种能力就要差一些，基因泰克尽管很强，但也没有逃过被收购的命运。
8.赫赛汀（曲妥珠单抗），累积销售额792亿美元
曲妥珠单抗于1998年获 FDA 批准上市，是一种重组DNA衍生的人源化的IgG1抗体，含人的框架区及能与HER2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区，可选择性地作用于人表皮生长因子受体2 ( HER2 ) 的细胞外部位。赫赛汀是FDA批准的首个用于实体瘤治疗的单克隆抗体，适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌，与紫杉醇类药物合用治疗未接受化疗的转移性乳腺癌。自上市以来，赫赛汀销售额一路飙升，2017年销售额超过70亿美元，累积销售额达792亿美元。
8.赫赛汀（曲妥珠单抗），累积销售额792亿美元
曲妥珠单抗于1998年获 FDA 批准上市，是一种重组DNA衍生的人源化的IgG1抗体，含人的框架区及能与HER2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区，可选择性地作用于人表皮生长因子受体2 ( HER2 ) 的细胞外部位。赫赛汀是FDA批准的首个用于实体瘤治疗的单克隆抗体，适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌，与紫杉醇类药物合用治疗未接受化疗的转移性乳腺癌。自上市以来，赫赛汀销售额一路飙升，2017年销售额超过70亿美元，累积销售额达792亿美元。
尽管赫赛汀的biosimilar已经获得批准，但是2017年FDA批准neratinib用于早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗，该产品的上市有望增加赫赛汀的临床应用，因此赫赛汀在3年内销售额有望维持在50亿美元以上，累积销售额有望达到1000亿美元。
9.阿瓦斯汀（贝伐珠单抗），累积销售额712亿美元
贝伐珠单抗于2004年获得FDA批准，是一个人源化的IgG1单抗，靶点为VEGF，获批适应症包括直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肾细胞癌和宫颈癌等。因为适应症广泛，对多种肿瘤都有很好的疗效，阿瓦斯汀迅速成为一个重磅炸弹，上市后的第一个完整销售年收益就超过10亿元，最高年销售额超过70亿美元。
9.阿瓦斯汀（贝伐珠单抗），累积销售额712亿美元
贝伐珠单抗于2004年获得FDA批准，是一个人源化的IgG1单抗，靶点为VEGF，获批适应症包括直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肾细胞癌和宫颈癌等。因为适应症广泛，对多种肿瘤都有很好的疗效，阿瓦斯汀迅速成为一个重磅炸弹，上市后的第一个完整销售年收益就超过10亿元，最高年销售额超过70亿美元。
在罗氏的三大超级重磅炸弹中，阿瓦斯汀是唯一一个最初就由基因泰克研发的品种。虽然阿瓦斯汀比赫赛汀和美罗华获批时间更晚，但安进的biosimilar已经获得FDA的批准，尽管如此，三年内很难对阿瓦斯汀造成正面挑战，阿瓦斯汀的累积销售额依然有望超过900亿美元，甚至达到1000亿美元。
10.来得时（甘精胰岛素），累积销售额695亿美元
甘精胰岛素由安万特研发，于2000年4月获FDA批准，甘精胰岛素结构为A21-Gly-B31-Arg-B32-Arg-insulin，由于B链末端两个精氨酸的接入，碱性显著增强，弱酸性的甘精胰岛素注射液，注射到弱碱性人体皮下后析出，再缓慢释放，平稳降糖。甘精胰岛素是首个每日一次的长效胰岛素，凭借甘精胰岛素巨大的临床优势，赛诺菲迅速在胰岛素市场崛起。
10.来得时（甘精胰岛素），累积销售额695亿美元
甘精胰岛素由安万特研发，于2000年4月获FDA批准，甘精胰岛素结构为A21-Gly-B31-Arg-B32-Arg-insulin，由于B链末端两个精氨酸的接入，碱性显著增强，弱酸性的甘精胰岛素注射液，注射到弱碱性人体皮下后析出，再缓慢释放，平稳降糖。甘精胰岛素是首个每日一次的长效胰岛素，凭借甘精胰岛素巨大的临床优势，赛诺菲迅速在胰岛素市场崛起。
来得时销售额峰值出现在2014年，为84.3亿美元，赛诺菲凭借一个产品拿到全球40%的胰岛素市场。截止目前，甘精胰岛素的累积销售额已经达到675亿美元，尽管专利到期，礼来的仿制药开始初露锋芒，但赛诺菲自家的甘精胰岛素新制剂Toujeo已经开始发力，2017年销售额达9.22亿美元。尽管销售额下滑，来得时的累积销售额依然有超过800亿美元可能，毕竟全球胰岛素市场基本已经被赛诺菲、礼来和诺和诺德霸占，即便获批3-5家仿制药，来得时的市场地位也难以撼动。此外Touje有望为甘精胰岛素“续命”，有望将甘精胰岛素的累积销售额拉高到1000亿美元以上。
11.耐信（埃索美拉唑），累积销售额653亿美元
埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋体，相比消旋体和右旋体，埃索美拉唑代谢变得更慢，个体差异更小，使得疗效更有预测性。阿斯利康巧妙的包装与精心的运作，使得奥美拉唑“枯木逢春”，将这个花20年心血打造的PPI生命周期又延长了15年。除了埃索美拉唑临床上的优势，阿斯利康也不忘制剂改良，先后获批了胶囊、片剂、注射剂和颗粒剂，一方面适应了各个领域的用药需求，一方面从工艺上将仿制药拒在门外。
11.耐信（埃索美拉唑），累积销售额653亿美元
埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋体，相比消旋体和右旋体，埃索美拉唑代谢变得更慢，个体差异更小，使得疗效更有预测性。阿斯利康巧妙的包装与精心的运作，使得奥美拉唑“枯木逢春”，将这个花20年心血打造的PPI生命周期又延长了15年。除了埃索美拉唑临床上的优势，阿斯利康也不忘制剂改良，先后获批了胶囊、片剂、注射剂和颗粒剂，一方面适应了各个领域的用药需求，一方面从工艺上将仿制药拒在门外。
截止目前埃索美拉唑已经卖出653亿美元，而且在未来几年有望超过700亿美元。奥美拉唑和埃索美拉唑的成功为阿斯利康带来约1200亿美元的销售收入，阿斯特拉20年磨一剑也算值了。
12.安律凡（阿立哌唑），累积销售额635亿美元
阿立哌唑是神经病领域最畅销的产品，2005年上市，最高年销售额超过80亿美元，截止目前累积销售额已达635亿美元。尽管安律凡专利到期，销售额出现大幅下滑，但大冢和灵北的改剂型产品AbilifyMaintena于2013年获得FDA批准，这是一种每月一次的长效注射剂，大幅提高了精神病患者的顺应性，巨大的临床优势可以有效甩开仿制药的竞争，此外，因为近年来精神病领域新药开发受阻的原因，AbilifyMaintena有望在未来的十年里持续畅销。2017年，AbilifyMaintena的销售额达到8.5亿美元，阿立哌唑生命周期内的销售额高度有望达到800亿美元。
12.安律凡（阿立哌唑），累积销售额635亿美元
阿立哌唑是神经病领域最畅销的产品，2005年上市，最高年销售额超过80亿美元，截止目前累积销售额已达635亿美元。尽管安律凡专利到期，销售额出现大幅下滑，但大冢和灵北的改剂型产品AbilifyMaintena于2013年获得FDA批准，这是一种每月一次的长效注射剂，大幅提高了精神病患者的顺应性，巨大的临床优势可以有效甩开仿制药的竞争，此外，因为近年来精神病领域新药开发受阻的原因，AbilifyMaintena有望在未来的十年里持续畅销。2017年，AbilifyMaintena的销售额达到8.5亿美元，阿立哌唑生命周期内的销售额高度有望达到800亿美元。
阿立哌唑曾经登顶美国药品销售额排行榜，是美国精神病领域最受欢迎的药品之一，尽管阿立哌唑在美国由BMS销售，但阿立哌唑的畅销让大冢制药坐稳了日本第二大药企的位置。不过遗憾的是阿立哌唑在中国的市场并没有打开，长期名不见经传。
13.代文（缬沙坦），累积销售额595亿美元
缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，是最好的降压药之一，尤其是在轻中度高血压领域。缬沙坦于1996年12月获得FDA批准，1997年开始上市销售，2010年达销售额峰值，为60.5亿美元。在缬沙坦上市后的十几年里，诺华开发了多种复方制剂为缬沙坦“续命”，其包括缬沙坦+氨氯地平，缬沙坦+氢氯噻嗪，缬沙坦+氢氯噻嗪+氨氯地平，缬沙坦+沙库比曲等，其中2006年上市的缬沙坦+氨氯地平是最成功的一个，其累计销售额已经超过100亿美元。
13.代文（缬沙坦），累积销售额595亿美元
缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，是最好的降压药之一，尤其是在轻中度高血压领域。缬沙坦于1996年12月获得FDA批准，1997年开始上市销售，2010年达销售额峰值，为60.5亿美元。在缬沙坦上市后的十几年里，诺华开发了多种复方制剂为缬沙坦“续命”，其包括缬沙坦+氨氯地平，缬沙坦+氢氯噻嗪，缬沙坦+氢氯噻嗪+氨氯地平，缬沙坦+沙库比曲等，其中2006年上市的缬沙坦+氨氯地平是最成功的一个，其累计销售额已经超过100亿美元。
截止目前，缬沙坦及其复方制剂已经为诺华带来约700亿美元的销售收入，其中代文595亿美元。在未来的几年里，缬沙坦+沙库比曲有望成为新一代重磅炸弹，让20年的缬沙坦再一次焕发青春。
14.络活喜（氨氯地平），累积销售额581亿美元
氨氯地平是每日一次的新型钙离子通道阻滞剂，于1992年获得FDA批准用于高血压治疗。时至今日，氨氯地平仍然是应用最广泛的降压药之一。在氨氯地平成为主力产品之前，辉瑞的产品线非常单薄，主要是产品抗生素和ALZA的改剂型产品，如希舒美、大扶康、优立新、舒普深、Procardia XL（硝苯地平控释片）、Cardura（多沙唑嗪控释片）、Glucotrol XL（格列吡嗪控释片）等，年销售额不足100亿美元。1994年络活喜大卖，销售额达到12.65亿美元，拉动辉瑞的总销售超过100亿美元，达100.2亿美元。
14.络活喜（氨氯地平），累积销售额581亿美元
氨氯地平是每日一次的新型钙离子通道阻滞剂，于1992年获得FDA批准用于高血压治疗。时至今日，氨氯地平仍然是应用最广泛的降压药之一。在氨氯地平成为主力产品之前，辉瑞的产品线非常单薄，主要是产品抗生素和ALZA的改剂型产品，如希舒美、大扶康、优立新、舒普深、Procardia XL（硝苯地平控释片）、Cardura（多沙唑嗪控释片）、Glucotrol XL（格列吡嗪控释片）等，年销售额不足100亿美元。1994年络活喜大卖，销售额达到12.65亿美元，拉动辉瑞的总销售超过100亿美元，达100.2亿美元。
上市后的几年里，络活喜销售额稳健上涨，1998年达25亿美元，拉动辉瑞的总销售额上涨至127亿美元。尽管此时辉瑞的销售额还远不及同期的阿斯利康，但络活喜的畅销为收购华纳-兰伯特奠定了基础。2000年辉瑞900亿美元收购华纳-兰伯特，同年销售额迈入200亿美元俱乐部，达226亿美元，并将立普妥的全球销售权收入囊中，一举超越了同期的阿斯利康。随着立普妥的大卖，辉瑞在2002年花600亿美元吃掉了法玛西亚，销售额迈入300亿美元俱乐部，2006年辉瑞又690亿美元吞并惠氏，成为全球第一大药企，在此笔者不得不佩服辉瑞的资本运作能力。
辉瑞90年代的销售额变化（SEC官网，1998年）
15.舒降之（辛伐他汀），累积销售额572亿美元
默沙东是最早玩新药的几个企业之一，曾是美国的第一大药企，1993年的销售额就已达100亿美元，远超同期的辉瑞。90年代是默沙东创新药丰收期，辛伐他汀是其中一个。默沙东是最早开发HMG-CoA还原酶抑制剂的公司，洛伐他汀和辛伐他汀先后获得FDA批准并达到重磅炸弹级别。舒降之于1991年获得FDA批准，上市后销售额迅速增长，2002年达销售额峰值，为56亿美元。
默沙东是最早玩新药的几个企业之一，曾是美国的第一大药企，1993年的销售额就已达100亿美元，远超同期的辉瑞。90年代是默沙东创新药丰收期，辛伐他汀是其中一个。默沙东是最早开发HMG-CoA还原酶抑制剂的公司，洛伐他汀和辛伐他汀先后获得FDA批准并达到重磅炸弹级别。舒降之于1991年获得FDA批准，上市后销售额迅速增长，2002年达销售额峰值，为56亿美元。
辛伐他汀是90年代最畅销的药物之一，累积销售额达572亿美元。默沙东的崛起可追溯到上世纪80年代，在罗伊?瓦格洛斯的带领下豪赌药物创新。90年代以后，默沙东进入重磅炸弹收割期，先后收获了洛伐他汀、辛伐他汀、氯沙坦、孟鲁斯特等重磅产品，这些产品带来的巨大销售额让默沙东的营收高速上升，成为遥遥领先的第一大药企。但默沙东成也研发，败也研发，因为没有研发，默沙东就不能快速崛起，因为太专注研发，默沙东错过了很多资本扩张的机遇，时至今日的默沙东集团销售收入不及2002的水平，是过去10年里股价上涨幅度最小的制药巨头之一。
默沙东90年代的销售额变化（默沙东财报，2002）
16.可定（瑞舒伐他汀），累积销售额557亿美元
瑞舒伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，与阿托伐他汀一样，瑞舒伐他汀也是一种Me better药物。在辛伐他汀和阿托伐他汀畅销的时代，晚来的瑞舒伐他汀能够脱颖而出足以显示出它的优势。临床试验证实，瑞舒伐他汀调脂效果优于阿托伐他汀，而且逆转动脉粥样硬化斑块效果也略优于阿托伐他汀，但后来证实其肌肉毒性大于阿托伐他汀。可定于2003年获得FDA批准，2010年销售额达峰值，为66.2亿美元。尽管瑞舒伐他汀的生命周期没有阿托伐他汀那么长，但该产品也为阿斯利康带来了557亿美元的销售收入。尽管面临着仿制药的挑战，但瑞舒伐他汀在2017年的销售额仍有20亿美元。
瑞舒伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，与阿托伐他汀一样，瑞舒伐他汀也是一种Me better药物。在辛伐他汀和阿托伐他汀畅销的时代，晚来的瑞舒伐他汀能够脱颖而出足以显示出它的优势。临床试验证实，瑞舒伐他汀调脂效果优于阿托伐他汀，而且逆转动脉粥样硬化斑块效果也略优于阿托伐他汀，但后来证实其肌肉毒性大于阿托伐他汀。可定于2003年获得FDA批准，2010年销售额达峰值，为66.2亿美元。尽管瑞舒伐他汀的生命周期没有阿托伐他汀那么长，但该产品也为阿斯利康带来了557亿美元的销售收入。尽管面临着仿制药的挑战，但瑞舒伐他汀在2017年的销售额仍有20亿美元。
阿斯利康手握3大重磅炸弹，也是跨世纪时期最大的赢家之一。20年前的阿斯利康销售额远超辉瑞，是真正的制药巨头之一，但阿斯利康状况与默沙东相似，尽管阿斯利康一直豪赌研发，但在2005-2014年间几乎没有大的收获，研发投入和产出已经不成比例。虽然2015年以后，阿斯利康的研发效率有很大的改观，但是要实现10年内销售额翻番几乎是不可能的事情。
他汀类药物降脂效果对比
17.再普乐（奥氮平），累积销售额550亿美元
奥氮平是第一个获准用于治疗急性双相躁狂症的非典型抗精神病药物，1996年率先在美国获批上市，原研厂家为礼来。奥氮平的优点是起效迅速、镇静速度快、加量快、可直接用治疗量，具有量好的安全性和耐受性。上市以来受到广大精神病医师的欢迎，2000年再普乐销售额超过20亿美元。
奥氮平是第一个获准用于治疗急性双相躁狂症的非典型抗精神病药物，1996年率先在美国获批上市，原研厂家为礼来。奥氮平的优点是起效迅速、镇静速度快、加量快、可直接用治疗量，具有量好的安全性和耐受性。上市以来受到广大精神病医师的欢迎，2000年再普乐销售额超过20亿美元。
在精神病领域，奥氮平是最畅销的药物之一，截止目前，奥氮平累积销售额已达550亿美元。随着专利到期，礼来的摇钱树开始变得叶老株黄，为此，礼来了先后开发了奥氮平+氟西汀，奥氮平口崩片和奥氮平长效注射剂等产品来延长奥氮平的生命周期，但销售额数据证明，礼来的这些付出收效甚微。除了奥氮平，礼来的其他看家品种，如度洛西汀、赖脯胰岛素同样面临着专利悬崖的问题，不过随着几个新上市生物制品的畅销，礼来已经走出销售额下行区间，2017年的销售额已经接近2010年时的水平。
18.格列卫（伊马替尼），累积销售额526亿美元
伊马替尼是一种Bcr-abl和PDGF抑制剂，2001年获得FDA批准用于慢性粒细胞白血病治疗，为了扩大伊马替尼的用药人群，诺华先后开发了多个适应症。伊马替尼是最早上市的络氨酸激酶抑制剂之一，2003年销售额达到重磅炸弹级别。尽管化合物专利已经到期，但2017年销售额仍有19.4亿美元，这对诺华的年报来说，格列卫依然是撑门面的产品。随着仿制药的陆续上市，格列卫的销售额在未来的几年里将进一步下滑，累积销售额超过600亿美元的机会不大。
18.格列卫（伊马替尼），累积销售额526亿美元
伊马替尼是一种Bcr-abl和PDGF抑制剂，2001年获得FDA批准用于慢性粒细胞白血病治疗，为了扩大伊马替尼的用药人群，诺华先后开发了多个适应症。伊马替尼是最早上市的络氨酸激酶抑制剂之一，2003年销售额达到重磅炸弹级别。尽管化合物专利已经到期，但2017年销售额仍有19.4亿美元，这对诺华的年报来说，格列卫依然是撑门面的产品。随着仿制药的陆续上市，格列卫的销售额在未来的几年里将进一步下滑，累积销售额超过600亿美元的机会不大。
伊马替尼使得诺华成为络氨酸激酶抑制剂领域的最大赢家，截止目前格列卫已经给诺华带来526亿美元的销售收入。尽管诺华是传统的制药巨头，但1997年的销售收入也只有318亿瑞士法郎，约合230亿美元，伊马替尼和缬沙坦的巨大成功拉动诺华销售额整体上涨，为诺华收购爱尔康和罗氏的股权奠定了基础。
诺华90年代的销售额变化（诺华财报，1998年）
19.Neulasta（PEG-非格司亭），累积销售额522亿美元
PEG-非格司亭是非格司亭的改良型药物，通过PEG修饰，药物的半衰期大幅延长。而非格司亭是一种重组人粒细胞集落刺激因子，能刺激粒细胞系造血，促进髓系造血祖细胞的增殖、分化和成熟，调节中性粒细胞的增殖、分化和成熟，并促使中性粒细胞释放至血流，增加其在外周的数量，并且能提高其功能。1991年获批的非格司亭在2006年核心专利到期，为了避开生物仿制药的锋芒，安进利用PEG修饰的方法升级了非格司亭，注射间隔达到14天以上。升级后的PEG-非格司亭因顺应性得到大幅改善，激活了用药需求，同时延长了产品的生命周期。2015年PEG-非格司亭销售额达峰值，为47.2亿美元。
PEG-非格司亭是非格司亭的改良型药物，通过PEG修饰，药物的半衰期大幅延长。而非格司亭是一种重组人粒细胞集落刺激因子，能刺激粒细胞系造血，促进髓系造血祖细胞的增殖、分化和成熟，调节中性粒细胞的增殖、分化和成熟，并促使中性粒细胞释放至血流，增加其在外周的数量，并且能提高其功能。1991年获批的非格司亭在2006年核心专利到期，为了避开生物仿制药的锋芒，安进利用PEG修饰的方法升级了非格司亭，注射间隔达到14天以上。升级后的PEG-非格司亭因顺应性得到大幅改善，激活了用药需求，同时延长了产品的生命周期。2015年PEG-非格司亭销售额达峰值，为47.2亿美元。
对于安进来说，这个粒细胞集落刺激因子是非常吸金的，非格司亭和PEG-非格司亭两个产品已经累计收获了820亿美元的销售额，其中非格司亭300亿美元，PEG-非格司亭522亿美元。从销售曲线的轨迹来看，PEG-非格司亭还能卖几年，累计销售额有望突破600亿美元。凭借非格司亭/PEG-非格司亭和依那西普的畅销，安进公司一度逼近制药企业的十强，成为美国四大生物 基因公司的领头羊。
20.洛赛克（奥美拉唑），累积销售额超过520亿美元
奥美拉唑尽管在top20产品中排在之后一名，但奥美拉唑是一个不折不扣的传奇药物。阿斯特拉对质子泵抑制剂的研究可以追溯到上世纪六十年代，因初始合成的奥美拉唑吸湿性太强不适于商用，阿斯特拉通过多年研究优选出吸湿性最差的水合物晶型最终才能让奥美拉唑推向市场。1989年奥美拉唑获得FDA批准奥美拉唑上市，但因为研发周期太长，化合物专利几近到期，但是阿斯利康巧妙地运用美国专利法和药品管理政策，将洛赛克的独占期一次次延长，让奥美拉唑成为一个累积销售额超过500亿美元的超级重磅产品。
20.洛赛克（奥美拉唑），累积销售额超过520亿美元
奥美拉唑尽管在top20产品中排在之后一名，但奥美拉唑是一个不折不扣的传奇药物。阿斯特拉对质子泵抑制剂的研究可以追溯到上世纪六十年代，因初始合成的奥美拉唑吸湿性太强不适于商用，阿斯特拉通过多年研究优选出吸湿性最差的水合物晶型最终才能让奥美拉唑推向市场。1989年奥美拉唑获得FDA批准奥美拉唑上市，但因为研发周期太长，化合物专利几近到期，但是阿斯利康巧妙地运用美国专利法和药品管理政策，将洛赛克的独占期一次次延长，让奥美拉唑成为一个累积销售额超过500亿美元的超级重磅产品。
奥美拉唑的上市，极大地满足了临床治疗需求，1993年，洛赛克销售额突破10亿美元，1996年成为全球最畅销的药物，1998年销售额达到50亿美元。那个重磅药物还没有斩头露角的时代，50亿美元的年销售额已经是一个神话，1998年阿斯利康销售额达170亿美元，是当时排名前五的制药巨头之一，销售额规模仅次于默沙东、GSK和诺华。
除了以上20个产品外，在五年内累积销售额有望达到500亿美元的产品包括思力华、乐瑞卡、Revlimid、Copaxone和捷诺维（包含复方）等。
除了以上20个产品外，在五年内累积销售额有望达到500亿美元的产品包括思力华、乐瑞卡、Revlimid、Copaxone和捷诺维（包含复方）等。
小结与启示
至今为止，人类历史上产生了20个累积销售额超过500亿美元的超级重磅药物，其中辉瑞独自拥有2个，与安进共享1个，收获了2380亿美元的销售收入，如果算上氨氯地平复方，辉瑞的累积销售额达到2472亿美元，是第一大赢家。罗氏独自享有三大品种，累积收获销售额2389亿美元，是第二大赢家。阿斯利康也独自拥有三大品种，累积收获销售额1730亿美元，是第三赢家。赛诺菲排名第四，收获1547亿美元，安进排名第五，收获1170亿美元……
从产品看企业，从企业看产品。尽管重磅炸弹药物已经很多，但累积销售额超过500亿美元的只有20个。相比之下，2017年GDP超过500亿美元的国家也就80来个，因此不论任何企业，一旦拥有一个这样的产品足以富可敌国。但是在巨大的财富面前，不同的企业选择了不同的处理方式，而不同方式又导致了不同的结局。
二十年并不长，但对制药巨头们而言，二十年已经是沧海桑田。在过去的二十年里，辉瑞从一家年销售额100来亿的公司发展到今天的500多亿，而二十年前销售额就有200来亿的阿斯利康如今的销售额仍只有200来亿，老巨头默沙东却惊心动魄的坐了一次过山车，而豪赌单抗的罗氏却销售额稳健上涨……
默沙东是美国最早玩创新药的公司，也是最早抓住医药发展的黄金时代的公司。得益于创新药物鲜花的绚丽绽放，默沙东销售额迅速从1993年的100亿美元上升到2002年的518亿美元。然而默沙东成也研发，“败”也研发，尽管默沙东搞出多个重量级First in class，但是默沙东并没有充分利用好重磅产品赚来的钱。这样的企业还是阿斯利康，手握三大超级重磅，但销售额的规模没有质的飞越，一心专注搞研发错过了很多扩张的机会。相反，当今的第一大药企就玩得很成功，尽管20年前的辉瑞销售额只有120亿美元，但辉瑞会巧妙地用钱来赚钱，买了华纳-兰伯特、买了法玛西亚又买了惠氏，通过滚雪球的方式把企业做大。对于罗氏而言，罗氏最大的成功是认清行业未来发展的方向，抓住了单抗药物发展的黄金日期。
历史永远是最好的导师，从辉瑞、默沙东、阿斯利康和罗氏在过去二十年的发展历程我们不难看出，利用并购手段做企业远比研发快。道理很简单，在这个技术、信息和资本共享的时代，如果炉子因火力不足而无法把水烧开，最有效办法是把水壶挪到其它火力旺盛的炉子上，而不是在原有的地方等待水开。搞药何尝不一样，当产品开发进入困局的时候，用钱来买别人的成果是最快解决问题的方式。
从产品看企业，从企业看产品。尽管重磅炸弹药物已经很多，但累积销售额超过500亿美元的只有20个。相比之下，2017年GDP超过500亿美元的国家也就80来个，因此不论任何企业，一旦拥有一个这样的产品足以富可敌国。但是在巨大的财富面前，不同的企业选择了不同的处理方式，而不同方式又导致了不同的结局。
二十年并不长，但对制药巨头们而言，二十年已经是沧海桑田。在过去的二十年里，辉瑞从一家年销售额100来亿的公司发展到今天的500多亿，而二十年前销售额就有200来亿的阿斯利康如今的销售额仍只有200来亿，老巨头默沙东却惊心动魄的坐了一次过山车，而豪赌单抗的罗氏却销售额稳健上涨……
默沙东是美国最早玩创新药的公司，也是最早抓住医药发展的黄金时代的公司。得益于创新药物鲜花的绚丽绽放，默沙东销售额迅速从1993年的100亿美元上升到2002年的518亿美元。然而默沙东成也研发，“败”也研发，尽管默沙东搞出多个重量级First in class，但是默沙东并没有充分利用好重磅产品赚来的钱。这样的企业还是阿斯利康，手握三大超级重磅，但销售额的规模没有质的飞越，一心专注搞研发错过了很多扩张的机会。相反，当今的第一大药企就玩得很成功，尽管20年前的辉瑞销售额只有120亿美元，但辉瑞会巧妙地用钱来赚钱，买了华纳-兰伯特、买了法玛西亚又买了惠氏，通过滚雪球的方式把企业做大。对于罗氏而言，罗氏最大的成功是认清行业未来发展的方向，抓住了单抗药物发展的黄金日期。
历史永远是最好的导师，从辉瑞、默沙东、阿斯利康和罗氏在过去二十年的发展历程我们不难看出，利用并购手段做企业远比研发快。道理很简单，在这个技术、信息和资本共享的时代，如果炉子因火力不足而无法把水烧开，最有效办法是把水壶挪到其它火力旺盛的炉子上，而不是在原有的地方等待水开。搞药何尝不一样，当产品开发进入困局的时候，用钱来买别人的成果是最快解决问题的方式。
